Selepas pengepungan Rhodes, pada 1526 Suleiman membuat ekspedisi kedua untuk menundukkan seluruh Hungary.Sekitar pertengahan bulan Julai, Raja muda berlepas dari Buda, bertekad untuk "sama ada melawan penceroboh atau dihancurkan untuk selama-lamanya".Louis membuat kesilapan taktikal apabila dia cuba menghalang tentera Uthmaniyyah dalam pertempuran lapangan terbuka dengan tentera zaman pertengahan, senjata api yang tidak mencukupi, dan taktik usang.Pada 29 Ogos 1526, Louis mengetuai pasukannya menentang Suleiman dalam Pertempuran Mohács yang dahsyat.Tentera Hungary telah dikelilingi oleh pasukan berkuda Uthmaniyyah dalam gerakan menjepit, dan di tengah-tengah kesatria berat Hungary dan infantri telah dipukul mundur dan mengalami kemalangan jiwa yang besar, terutamanya dari meriam Uthmaniyyah yang mempunyai kedudukan yang baik dan musketeer Janissary yang bersenjata dan terlatih.Hampir keseluruhan tentera Diraja Hungary telah musnah dalam masa hampir 2 jam di medan perang.Semasa berundur, raja berusia dua puluh tahun itu mati apabila dia terjatuh ke belakang dari kudanya ketika cuba menaiki jurang curam aliran Csele.Dia jatuh ke dalam sungai dan, kerana berat perisainya, dia tidak dapat berdiri dan lemas.Oleh kerana Louis tidak mempunyai anak yang sah, Ferdinand telah dipilih sebagai penggantinya di Kerajaan Bohemia dan Hungary , tetapi takhta Hungary telah ditandingi oleh John Zápolya, yang memerintah kawasan kerajaan yang ditakluki oleh Turki sebagai pelanggan Uthmaniyyah.