Pentadbiran Kennedy terus mencari cara untuk menggulingkan Castro berikutan Pencerobohan Teluk Babi, bereksperimen dengan pelbagai cara secara rahsia memudahkan penggulingan kerajaan Cuba.Harapan yang besar telah disematkan pada program serangan pengganas dan operasi ketidakstabilan lain yang dikenali sebagai Operasi Mongoose, yang direka di bawah pentadbiran Kennedy pada tahun 1961. Khrushchev mengetahui projek itu pada Februari 1962, dan persiapan untuk memasang peluru berpandu nuklear Soviet di Cuba telah diambil sebagai tindak balas.Kerana cemas, Kennedy mempertimbangkan pelbagai reaksi.Dia akhirnya bertindak balas terhadap pemasangan peluru berpandu nuklear di Cuba dengan sekatan tentera laut, dan dia memberikan kata dua kepada Kesatuan Soviet .Khrushchev berundur daripada konfrontasi, dan Kesatuan Soviet mengeluarkan peluru berpandu sebagai balasan kepada ikrar awam Amerika untuk tidak menyerang Cuba lagi serta perjanjian rahsia untuk mengeluarkan peluru berpandu AS dari Turki.Castro kemudiannya mengakui bahawa "Saya akan bersetuju untuk menggunakan senjata nuklear. ... kami mengambil mudah bahawa ia akan menjadi perang nuklear pula, dan kami akan lenyap."Krisis Peluru Berpandu Cuba (Oktober–November 1962) membawa dunia lebih dekat kepada perang nuklear berbanding sebelum ini.Kesan daripada krisis itu membawa kepada usaha pertama dalam perlumbaan senjata nuklear dalam pelucutan senjata nuklear dan memperbaiki hubungan, walaupun perjanjian kawalan senjata pertama Perang Dingin, Perjanjian Antartika, telah berkuat kuasa pada tahun 1961.Pada tahun 1964, rakan sekerja Kremlin Khrushchev berjaya menggulingkannya, tetapi membenarkannya bersara secara aman.Dituduh kurang ajar dan tidak cekap, John Lewis Gaddis berhujah bahawa Khrushchev juga dikreditkan kerana merosakkan pertanian Soviet, membawa dunia ke ambang perang nuklear dan bahawa Khrushchev telah menjadi 'memalukan antarabangsa' apabila dia membenarkan pembinaan Tembok Berlin.