Pada Mac 1864, Grant telah dipanggil dari Teater Barat, dinaikkan pangkat menjadi leftenan jeneral, dan diberi perintah semua tentera Kesatuan.Mej Jeneral William Tecumseh Sherman menggantikan Grant dalam perintah kebanyakan tentera barat.Grant dan Presiden Abraham Lincoln merangka strategi yang diselaraskan yang akan menyerang di tengah-tengah Konfederasi dari pelbagai arah: Grant, Meade, dan Benjamin Butler menentang Lee berhampiran Richmond, Virginia;Franz Sigel di Lembah Shenandoah;Sherman untuk menyerang Georgia, mengalahkan Joseph E. Johnston, dan menawan Atlanta;George Crook dan William W. Averell untuk beroperasi menentang talian bekalan kereta api di West Virginia;dan Nathaniel Banks untuk menawan Mobile, Alabama.Ini adalah kali pertama tentera Kesatuan mempunyai strategi serangan yang diselaraskan di beberapa teater.Walaupun kempen Kesatuan sebelum ini di Virginia menyasarkan ibu kota Gabungan Richmond sebagai objektif utama mereka, kali ini matlamatnya adalah untuk menawan Richmond dengan menyasarkan pemusnahan tentera Lee.Lincoln telah lama menganjurkan strategi ini untuk jeneralnya, menyedari bahawa bandar itu pasti akan jatuh selepas kehilangan tentera pertahanan utamanya.Grant mengarahkan Meade, "Ke mana sahaja Lee pergi, di situ juga kamu akan pergi."Walaupun dia mengharapkan pertempuran yang cepat dan tegas, Grant bersedia untuk melawan perang pergeseran.Dia bermaksud untuk "memalu terus menerus terhadap angkatan bersenjata musuh dan sumber-sumbernya sehingga dengan hanya merosot, jika tidak ada cara lain, tidak ada yang tersisa kepadanya kecuali penyerahan yang sama dengan bahagian setia negara kita kepada perlembagaan dan undang-undang negara."Korban Kesatuan dan Konfederasi mungkin tinggi, tetapi Kesatuan mempunyai sumber yang lebih besar untuk menggantikan askar dan peralatan yang hilang.Menyeberangi Sungai Rapidan pada 4 Mei 1864, Grant berusaha untuk mengalahkan tentera Lee dengan cepat meletakkan pasukannya di antara Lee dan Richmond dan mengundang pertempuran terbuka.Lee mengejutkan Grant dengan menyerang tentera Kesatuan yang lebih besar dalam Pertempuran Wilderness (5–7 Mei), mengakibatkan banyak korban di kedua belah pihak.Tidak seperti pendahulunya di Teater Timur, Grant tidak mengundurkan tenteranya berikutan kemunduran ini tetapi sebaliknya bergerak ke arah tenggara, meneruskan percubaannya untuk memintas pasukannya di antara Lee dan Richmond tetapi tentera Lee dapat mendapatkan kedudukan untuk menghalang gerakan ini.Di Rumah Mahkamah Pertempuran Spotsylvania (8–21 Mei), Grant berulang kali menyerang segmen barisan pertahanan Konfederasi, mengharapkan kejayaan tetapi satu-satunya keputusan adalah sekali lagi banyak kerugian bagi kedua-dua pihak.Grant bergerak semula, bertemu Lee di Sungai Anna Utara (Pertempuran Anna Utara, 23–26 Mei).Di sini, Lee memegang posisi pertahanan yang bijak yang memberi peluang untuk mengalahkan sebahagian daripada tentera Grant tetapi penyakit menghalang Lee daripada menyerang tepat pada masanya untuk memerangkap Grant.Pertempuran utama terakhir kempen itu telah dilancarkan di Cold Harbor (31 Mei – 12 Jun), di mana Grant memperjudikan bahawa tentera Lee telah keletihan dan mengarahkan serangan besar-besaran terhadap kedudukan pertahanan yang kuat, mengakibatkan kematian Kesatuan yang tidak seimbang.Bergerak untuk melakukan gerakan kali terakhir, Grant mengejutkan Lee dengan menyeberangi Sungai James secara senyap-senyap, mengancam untuk menawan bandar Petersburg, yang kehilangannya akan membinasakan ibu kota Gabungan.Akibat pengepungan Petersburg (Jun 1864 – Mac 1865) menyebabkan penyerahan tentera Lee pada April 1865 dan berakhirnya Perang Saudara.Kempen itu termasuk dua serbuan jarak jauh oleh pasukan berkuda Kesatuan di bawah Mejar Jeneral Philip Sheridan.Dalam serbuan ke arah Richmond, komander tentera berkuda Gabungan Mejar Jeneral JEB Stuart telah cedera parah dalam Pertempuran Yellow Tavern (11 Mei).Dalam serbuan yang cuba memusnahkan Virginia Central Railroad ke barat, Sheridan telah digagalkan oleh Mej Jeneral Wade Hampton di Pertempuran Stesen Trevilian (11–12 Jun), pertempuran berkuda terbesar dalam perang.Walaupun Grant mengalami kerugian teruk semasa kempen, ia merupakan kemenangan Kesatuan yang strategik.Ia menyebabkan kerugian yang lebih tinggi pada tentera Lee dan menggerakkannya ke dalam pengepungan di Richmond dan Petersburg, Virginia, dalam masa lebih lapan minggu.