Pulau Nombor Sepuluh, sebuah pulau kecil di dasar selekoh dua kali yang ketat di sungai, telah dipegang oleh Konfederasi sejak awal perang.Ia adalah tapak yang sangat baik untuk menghalang usaha Kesatuan untuk menyerang Selatan di tepi sungai, kerana kapal-kapal terpaksa menghampiri pulau tunduk dan kemudian perlahan untuk membelok.Bagi pemain pertahanan, bagaimanapun, ia mempunyai kelemahan semula jadi kerana ia bergantung pada satu jalan untuk bekalan dan tetulang.Jika pasukan musuh berjaya memotong jalan itu, garrison akan diasingkan dan akhirnya terpaksa menyerah.Pasukan kesatuan memulakan pengepungan pada Mac 1862, sejurus selepas Tentera Gabungan meninggalkan kedudukan mereka di Columbus, Kentucky.Tentera Kesatuan Mississippi di bawah Brigedier Jeneral John Pope membuat siasatan pertama, datang ke darat melalui Missouri dan menduduki bandar Point Pleasant, Missouri, hampir tepat di barat pulau dan selatan New Madrid.Dua hari selepas kejatuhan New Madrid, kapal perang Union dan rakit mortar belayar ke hilir untuk menyerang Pulau No. 10. Dalam tempoh tiga minggu berikutnya, pertahanan dan pasukan pulau itu dalam bateri sokongan berdekatan telah mengalami pengeboman yang berterusan oleh flotila, kebanyakannya dilakukan oleh mortar.Pope memujuk Pegawai Bendera Andrew Hull Foote untuk menghantar bot meriam melepasi bateri, untuk membantunya menyeberangi sungai dengan menghalang mana-mana bot meriam Selatan dan menyekat tembakan artileri Konfederasi pada titik serangan.USS Carondelet, di bawah Komander Henry Walke, menyelinap melepasi pulau itu pada malam 4 April 1862. Ini diikuti oleh USS Pittsburg, di bawah Leftenan Egbert Thompson dua malam kemudian.Dengan sokongan kedua-dua kapal perang ini, Pope dapat menggerakkan tenteranya menyeberangi sungai dan memerangkap Konfederasi di seberang pulau itu, yang kini cuba berundur.Mengatasi sekurang-kurangnya tiga berbanding satu, Konfederasi menyedari keadaan mereka tiada harapan dan memutuskan untuk menyerah diri.Pada masa yang sama, garrison di pulau itu menyerah diri kepada Pegawai Bendera Foote dan armada Kesatuan.Kemenangan Kesatuan menandakan kali pertama Tentera Gabungan kehilangan kedudukan di Sungai Mississippi dalam pertempuran.Sungai itu kini dibuka kepada Tentera Laut Kesatuan sehingga Kubu Bantal, tidak jauh di atas Memphis.Hanya tiga minggu kemudian, New Orleans jatuh kepada armada Kesatuan yang diketuai oleh David G. Farragut, dan Konfederasi berada dalam bahaya terbelah dua di sepanjang garisan sungai.