कैनेडी प्रशासन ने बे ऑफ पिग्स आक्रमण के बाद कास्त्रो को हटाने के तरीकों की तलाश जारी रखी, क्यूबा सरकार को उखाड़ फेंकने के लिए गुप्त रूप से विभिन्न तरीकों का प्रयोग किया।1961 में कैनेडी प्रशासन के तहत तैयार किए गए ऑपरेशन मोंगोज़ के नाम से जाने जाने वाले आतंकवादी हमलों और अन्य अस्थिरता अभियानों के कार्यक्रम पर महत्वपूर्ण उम्मीदें टिकी हुई थीं। ख्रुश्चेव को फरवरी 1962 में परियोजना के बारे में पता चला, और जवाब में क्यूबा में सोवियत परमाणु मिसाइलों को स्थापित करने की तैयारी की गई।चिंतित कैनेडी ने विभिन्न प्रतिक्रियाओं पर विचार किया।उन्होंने अंततः क्यूबा में परमाणु मिसाइलों की स्थापना का जवाब नौसैनिक नाकाबंदी के साथ दिया, और उन्होंने सोवियत संघ को एक अल्टीमेटम प्रस्तुत किया।ख्रुश्चेव टकराव से पीछे हट गए, और सोवियत संघ ने क्यूबा पर दोबारा आक्रमण न करने की सार्वजनिक अमेरिकी प्रतिज्ञा के साथ-साथ तुर्की से अमेरिकी मिसाइलों को हटाने के लिए एक गुप्त समझौते के बदले में मिसाइलें हटा दीं।कास्त्रो ने बाद में स्वीकार किया कि "मैं परमाणु हथियारों के उपयोग के लिए सहमत हो गया होता। ... हमने यह मान लिया था कि यह किसी भी तरह परमाणु युद्ध बन जाएगा, और हम गायब होने वाले थे।"क्यूबा मिसाइल संकट (अक्टूबर-नवंबर 1962) ने दुनिया को पहले से कहीं अधिक परमाणु युद्ध के करीब ला दिया।संकट के बाद परमाणु हथियारों की होड़ में परमाणु निरस्त्रीकरण और संबंधों में सुधार के पहले प्रयास शुरू हुए, हालाँकि शीत युद्ध का पहला हथियार नियंत्रण समझौता, अंटार्कटिक संधि, 1961 में लागू हुई थी।1964 में, ख्रुश्चेव के क्रेमलिन सहयोगी उन्हें हटाने में कामयाब रहे, लेकिन उन्हें शांतिपूर्ण सेवानिवृत्ति की अनुमति दे दी।अशिष्टता और अक्षमता के आरोपी, जॉन लुईस गैडिस का तर्क है कि ख्रुश्चेव को सोवियत कृषि को बर्बाद करने, दुनिया को परमाणु युद्ध के कगार पर लाने का भी श्रेय दिया गया था और जब ख्रुश्चेव ने बर्लिन दीवार के निर्माण को मंजूरी दी तो वह 'अंतर्राष्ट्रीय शर्मिंदगी' बन गए थे।