У сакавіку 1864 года Грант быў выкліканы з Заходняга тэатра, атрымаў званне генерал-лейтэнанта і атрымаў камандаванне ўсімі арміямі Саюза.Генерал-маёр Уільям Тэкамсе Шэрман змяніў Гранта ў камандаванні большасці заходніх армій.Грант і прэзідэнт Абрагам Лінкальн распрацавалі скаардынаваную стратэгію, якая б нанесла ўдар па сэрцы Канфедэрацыі з розных бакоў: Грант, Мід і Бенджамін Батлер супраць Лі каля Рычманда, штат Вірджынія;Франц Сігель у даліне Шэнандоа;Шэрман уварвацца ў Джорджыю, перамагчы Джозэфа Э. Джонстана і захапіць Атланту;Джордж Крук і Уільям У. Аверэл будуць дзейнічаць супраць чыгуначных ліній у Заходняй Вірджыніі;і Натаніэль Бэнкс, каб захапіць Мабіл, штат Алабама.Гэта быў першы раз, калі арміі Саюза мелі скаардынаваную наступальную стратэгію на шэрагу тэатраў.Нягледзячы на ​​​​тое, што папярэднія кампаніі Саюза ў Вірджыніі галоўнай мэтай былі сталіца Канфедэрацыі Рычманд, на гэты раз мэтай было захапіць Рычманд, імкнучыся знішчыць армію Лі.Лінкальн доўгі час адстойваў гэтую стратэгію для сваіх генералаў, прызнаючы, што горад абавязкова ўпадзе пасля страты сваёй галоўнай абарончай арміі.Грант загадаў Мід: «Куды б ні пайшоў Лі, туды пойдзеш і ты».Хаця ён спадзяваўся на хуткую рашучую бітву, Грант быў гатовы весці вайну на знясіленне.Ён меў на ўвазе «бесперапынна наносіць удары па ўзброеных сілах праціўніка і яго рэсурсах, пакуль у выніку простага знясілення, калі ніяк інакш, яму не застанецца нічога, акрамя роўнага падпарадкавання канстытуцыі і лаяльнай часткі нашай агульнай краіны законы краіны».Страты як Саюза, так і Канфедэрацыі маглі быць вялікімі, але Саюз меў больш рэсурсаў для замены страчаных салдат і абсталявання.Перайшоўшы раку Рапідан 4 мая 1864 г., Грант імкнуўся разграміць армію Лі, хутка размясціўшы свае сілы паміж Лі і Рычмандам і запрасіўшы да адкрытай бітвы.Лі здзівіў Гранта, атакаваўшы вялікую армію Саюза ў бітве ў Пустыні (5-7 мая), што прывяло да шматлікіх страт з абодвух бакоў.У адрозненне ад сваіх папярэднікаў на Усходнім тэатры, Грант не адвёў сваё войска пасля гэтай няўдачы, а замест гэтага зманеўраваў на паўднёвы ўсход, аднавіўшы спробу ўставіць свае сілы паміж Лі і Рычмандам, але армія Лі змагла заняць пазіцыю, каб заблакіраваць гэты манеўр.У бітве пры Спатсільваніі (8-21 мая) Грант неаднаразова атакаваў сегменты абарончай лініі Канфедэрацыі, спадзеючыся на прарыў, але адзіным вынікам зноў сталі шматлікія страты для абодвух бакоў.Грант зноў манеўраваў, сустрэўшы Лі на рацэ Норт-Анна (бітва пры Норт-Анне, 23-26 мая).Тут Лі займаў разумныя абарончыя пазіцыі, якія давалі магчымасць разграміць часткі арміі Гранта, але хвароба не дазволіла Лі атакаваць своечасова, каб злавіць Гранта.Апошняя буйная бітва кампаніі адбылася ў Халоднай Гавані (31 мая - 12 чэрвеня), у якой Грант паставіўся да таго, што армія Лі была знясілена, і загадаў масава атакаваць моцныя абарончыя пазіцыі, што прывяло да непрапарцыйна вялікіх страт Саюза.Звярнуўшыся да манеўру ў апошні раз, Грант здзівіў Лі, незаўважна пераправіўшыся праз раку Джэймс, пагражаючы захапіць горад Пецярбург, страта якога асуджае сталіцу Канфедэрацыі.У выніку аблога Пецярбурга (чэрвень 1864 - сакавік 1865) прывяла да канчатковай капітуляцыі арміі Лі ў красавіку 1865 і канца грамадзянскай вайны.Кампанія ўключала два далёкія рэйды кавалерыі Саюза пад камандаваннем генерал-маёра Філіпа Шэрыдана.У рэйдзе на Рычманд камандуючы кавалерыяй Канфедэрацыі генерал-маёр Джэб Сцюарт быў смяротна паранены ў бітве пры Жоўтай таверне (11 мая).У рэйдзе, які спрабаваў знішчыць цэнтральную чыгунку Вірджыніі на захадзе, Шэрыдан быў сарваны генерал-маёрам Уэйдам Хэмптанам у бітве пры станцыі Трэвіліян (11-12 чэрвеня), самай буйной кавалерыйскай бітве вайны.Хоць падчас кампаніі Грант панёс сур'ёзныя страты, гэта была стратэгічная перамога Саюза.Ён нанёс прапарцыйна большыя страты арміі Лі і ўвёў яе ў аблогу Рычманда і Пецярбурга, штат Вірджынія, крыху больш чым за восем тыдняў.