
انٹیوکس دوم نے 261 قبل مسیح میں اپنے والد کی جانشینی کی، اور اس طرح شام کے لیے ایک نئی جنگ کا آغاز ہوا۔ اس نے مقدون میں موجودہ اینٹیگونیڈ بادشاہ، انٹیگونس II گوناٹاس کے ساتھ ایک معاہدہ کیا، جو بطلیموس II کو ایجیئن سے باہر دھکیلنے میں بھی دلچسپی رکھتا تھا۔ مقدون کی حمایت سے، انٹیوکس دوم نے ایشیا میں بطلیما کی چوکیوں پر حملہ کیا۔
دوسری شامی جنگ کے بارے میں زیادہ تر معلومات ضائع ہو چکی ہیں۔ یہ واضح ہے کہ اینٹیگونس کے بحری بیڑے نے 261 قبل مسیح میں Cos کی جنگ میں بطلیموس کو شکست دی تھی، جس سے بطلیما کی بحری طاقت کم ہو گئی تھی۔ بظاہر ایسا لگتا ہے کہ بطلیمی نے کلیسیا، پیمفیلیا اور آئیونیا میں زمین کھو دی ہے، جبکہ انٹیوکس نے ملیٹس اور ایفیسس کو دوبارہ حاصل کر لیا ہے۔ جنگ میں مقدون کی شمولیت اس وقت بند ہو گئی جب اینٹیگونس 253 قبل مسیح میں کورنتھ اور چالس کی بغاوت میں مشغول ہو گیا، ممکنہ طور پر بطلیمی کی طرف سے اکسایا گیا، اور ساتھ ہی مقدون کی شمالی سرحد کے ساتھ دشمن کی سرگرمیوں میں اضافہ ہوا۔
جنگ کا اختتام 253 قبل مسیح کے آس پاس انٹیوکس کی بطلیمی کی بیٹی بیرنیس سائرا سے شادی کے ساتھ ہوا۔ انٹیوکس نے اپنی پچھلی بیوی لاؤڈیس سے انکار کر دیا اور کافی ڈومین اس کے حوالے کر دی۔ وہ 246 قبل مسیح میں ایفیسس میں مر گیا، بعض ذرائع کے مطابق لاوڈیس نے زہر دیا تھا۔ بطلیمی دوم کا اسی سال انتقال ہو گیا۔