Луј је предложио да се одрекне Напуљског краљевства ако Климент свргне са престола Јоану.Након што је папа одбио, Луј је отишао у свој други напуљски поход у априлу 1350. Он је угушио побуну која је настала међу његовим плаћеницима док су он и његове трупе чекале долазак нових трупа у Барлету.Док је марширао према Напуљу, суочио се са отпором у многим градовима јер су његове авангарде, које су биле под командом Стивена Лацкфија, постале озлоглашене по својој окрутности.Током кампање, Луис је лично предводио нападе и пењао се на градске зидине заједно са својим војницима, угрожавајући сопствени живот.Док је опседао Цаноса ди Пуглиа, Луј је пао у јарак са мердевина када га је бранилац тврђаве ударио каменом.Он је без оклевања заронио у реку да спасе младог војника који је по његовом наређењу био однесен док је истраживао брод.Стрела је пробила Лујеву леву ногу током опсаде Аверсе.Након пада Аверсе у руке мађарских трупа 3. августа, краљица Јована и њен муж су поново побегли из Напуља.Међутим, Луј је одлучио да се врати у Мађарску.Према тадашњем историчару Матеу Виланију, Луј је покушао да „напусти краљевство без губитка образа“ након што је остао без новца и доживео отпор локалног становништва.