Након опсаде Родоса, 1526. године Сулејман је извршио другу експедицију да покори целу Угарску.Отприлике половином јула млади краљ је отишао из Будима, решен да „или узврати освајачима или буде сломљен једном заувек“.Луј је направио тактичку грешку када је покушао да заустави османску војску у отвореној борби са средњовековном војском, недовољним ватреним оружјем и застарелом тактиком.Луј је 29. августа 1526. предводио своје снаге против Сулејмана у катастрофалној бици код Мохача.Угарска војска је била опкољена отоманском коњицом у покрету клешта, а у центру су мађарски тешки витезови и пешадија били одбијени и претрпели велике губитке, посебно од добро постављених османских топова и добро наоружаних и обучених јаничарских мускетара.Скоро цела мађарска краљевска војска је уништена за скоро 2 сата на бојном пољу.Приликом повлачења, двадесетогодишњи краљ је умро када је пао наопако са коња док је покушавао да јаше уз стрму јаругу потока Челе.Пао је у поток и од тежине оклопа није могао да устане и удавио се.Пошто Луј није имао легитимну децу, Фердинанд је изабран за његовог наследника у Краљевинама Чешкој и Угарској , али је угарски престо оспорио Јован Запоља, који је владао областима краљевства које су Турци освојили као османски клијент.