У марту 1864, Грант је позван из Западног позоришта, унапређен у генерал-потпуковника и добио је команду над свим армијама Уније.Генерал-мајор Вилијам Текумсе Шерман је наследио Гранта у команди над већином западних армија.Грант и председник Абрахам Линколн осмислили су координирану стратегију која би ударила у срце Конфедерације из више праваца: Грант, Мид и Бенџамин Батлер против Лија близу Ричмонда у Вирџинији;Франц Сигел у долини Шенандоа;Шерман да изврши инвазију на Грузију, порази Џозефа Е. Џонстона и заузме Атланту;Џорџ Крук и Вилијам В. Аверел да делују против железничких линија снабдевања у Западној Вирџинији;и Натханиел Банкс да заузму Мобиле, Алабама.Ово је био први пут да су армије Уније имале координирану офанзивну стратегију на више позоришта.Иако су претходне кампање Уније у Вирџинији циљале главни циљ Конфедерације Ричмонд као свој примарни циљ, овога пута циљ је био заузимање Ричмонда са циљем уништења Лијеве војске.Линколн је дуго заговарао ову стратегију за своје генерале, увиђајући да ће град сигурно пасти након губитка главне одбрамбене војске.Грант је наредио Миду: "Где год Ли иде, тамо ћеш и ти."Иако се надао брзој, одлучујућој битци, Грант је био спреман да води рат на исцрпљивање.Намеравао је да „непрестано удара против оружане силе непријатеља и његових ресурса све док му пуким исцрпљивањем, ако ни на који други начин, не преостаје ништа осим једнаког потчињавања са лојалним делом наше заједничке земље уставу и законима земље“.Жртве и Уније и Конфедерације могле би бити велике, али Унија је имала веће ресурсе да замени изгубљене војнике и опрему.Прешавши реку Рапидан 4. маја 1864, Грант је покушао да порази Лијеву војску тако што је брзо поставио своје снаге између Лија и Ричмонда и позвао на отворену битку.Ли је изненадио Гранта напавши већу војску Уније у бици у дивљини (5-7. маја), што је резултирало многим жртвама на обе стране.За разлику од својих претходника у Источном театру, Грант није повукао своју војску након овог неуспеха, већ је уместо тога маневрисао на југоисток, настављајући свој покушај да убаци своје снаге између Лија и Ричмонда, али је Лијева војска успела да дође у позицију да блокира овај маневар.У згради суда у бици код Спосилваније (8–21. маја), Грант је више пута нападао сегменте одбрамбене линије Конфедерације, надајући се продору, али једини резултати су опет били велики губици за обе стране.Грант је поново маневрисао, срео се са Лијем на реци Северна Ана (Битка код Северне Ане, 23–26. маја).Овде је Ли држао паметне одбрамбене позиције које су пружале прилику да порази делове Грантове војске, али је болест спречила Лија да нападне на време како би ухватио Гранта.Последња велика битка кампање вођена је код Колд Харбора (31. мај – 12. јун), у којој је Грант прокоцкао да је Лијева војска исцрпљена и наредио масовни напад на јаке одбрамбене положаје, што је резултирало несразмерно великим жртвама Уније.Прибегавајући маневру последњи пут, Грант је изненадио Лија тако што је кришом прешао реку Џејмс, претећи да ће заузети град Петербург, чији би губитак осудио престоницу Конфедерације.Резултирајућа опсада Петербурга (јун 1864 – март 1865) довела је до коначне предаје Лијеве војске у априлу 1865. и краја грађанског рата.Кампања је укључивала два далекометна напада коњице Уније под генерал-мајором Филипом Шериданом.У нападу на Ричмонд, командант коњице Конфедерације генерал-мајор ЏЕБ Стјуарт је смртно рањен у бици код Жуте таверне (11. маја).У нападу који је покушавао да уништи централну железничку пругу Вирџиније на западу, Шеридан је осујетио генерал-мајор Вејд Хемптон у бици код станице Тревилиан (11–12. јун), највећој коњичкој бици у рату.Иако је Грант претрпео тешке губитке током кампање, то је била стратешка победа Уније.Нанео је пропорционално веће губитке Лијевој војсци и увео је у опсаду Ричмонда и Петербурга у Вирџинији за нешто више од осам недеља.