Христофор Колумб достиг острова Эспаньола во время своего первого путешествия в декабре 1492 года. Во время второго путешествия Колумба в 1493 году на северо-восточном берегу была построена колония Ла Исабела.Изабела чуть не потерпела неудачу из-за голода и болезней.В 1496 году был построен Санто-Доминго, ставший новой столицей.Здесь был возведен первый собор Нового Света, и в течение нескольких десятилетий Санто-Доминго также был административным центром расширяющейся империи.Прежде чем приступить к своим процветающим начинаниям, такие люди, как Эрнан Кортес и Франсиско Писарро, жили и работали в Санто-Доминго.