În iunie 632 d.Hr., Muhammad s-a îmbolnăvit critic după ce a suferit o durere de cap severă care i-a provocat dureri intense. În ciuda stării sale înrăutățite, el și-a continuat obiceiul de a petrece timp cu fiecare soție pe rând. Cu toate acestea, sănătatea sa s-a deteriorat și mai mult când a leșinat în coliba din Maymunah. Recunoscând gravitatea stării sale, Muhammad a cerut permisiunea soțiilor sale să rămână în coliba lui Aisha, cea mai apropiată însoțitoare a lui. Neputând să meargă singur, s-a sprijinit de Ali și Fadl ibn Abbas pentru sprijin, în timp ce picioarele îi tremurau de slăbiciune.
În timpul bolii sale, soțiile lui Muhammad și unchiul său, al-Abbas, i-au administrat un remediu abisinian în timp ce acesta era inconștient, sperând să-i amelioreze starea. După ce și-a recăpătat cunoștința, Muhammad i-a întrebat despre tratament. Ei și-au explicat teama că ar putea suferi de pleurezie, o boală respiratorie dureroasă. Muhammad a respins această sugestie, afirmând că Dumnezeu nu-l va afecta o astfel de condiție și le-a ordonat femeilor să ia singure remediul.
Pe măsură ce boala sa progresa, Muhammad a remarcat că a simțit că aorta i-ar fi fost tăiată, făcând referire la mâncarea pe care o mâncase la Khaybar, un eveniment care a fost legat de efectele persistente ale otrăvirii. Această declarație, găsită în surse precum Sahih al-Bukhari, a fost citată pe scară largă în relatările istorice ale ultimelor sale zile.
La 8 iunie 632 d.Hr., Muhammad a murit în coliba Aishei, înconjurat de cei dragi. În ultimele sale momente, se spune că l-a strigat pe Dumnezeu:
„Doamne, iartă-mă și ai milă de mine și lasă-mă să mă alătur celor mai înalți tovarăși.”
Cu aceste cuvinte, viața lui Mahomed a luat sfârșit, marcând un moment profund pentru comunitatea musulmană. Moartea sa la Medina i-a lăsat pe adepții săi atât de durere, cât și de nesiguri, în timp ce se confruntau cu pierderea profetului și conducătorului lor.