
În toamna lui 1789, Washingtonul a trebuit să se confrunte cu refuzul britanicilor de a-și evacua forturile de la frontiera de nord-vest și eforturile lor concertate de a incita triburile indiene ostile să atace coloniștii americani. Triburile din nord-vest sub conducerea șefului de la Miami Little Turtle s-au aliat cu armata britanică pentru a rezista expansiunii americane și au ucis 1.500 de coloniști între 1783 și 1790.
În 1790, Washington l-a trimis pe generalul de brigadă Josiah Harmar să pacifice triburile de nord-vest, dar Mica Țestoasă l-a înfrânt de două ori și l-a forțat să se retragă. Confederația de triburi de Nord-Vest a folosit tactici de gherilă și a fost o forță eficientă împotriva armatei americane cu echipaje reduse. Washington l-a trimis pe generalul-maior Arthur St. Clair de la Fort Washington într-o expediție pentru a restabili pacea în teritoriu în 1791. Pe 4 noiembrie, forțele St. Clair au fost în ambuscadă și învinse puternic de forțele tribale cu puțini supraviețuitori, în ciuda avertismentului Washingtonului de atacuri surpriză. Washingtonul a fost revoltat de ceea ce el considera a fi o brutalitate excesivă a nativilor americani și execuția captivilor, inclusiv a femeilor și a copiilor.
St. Clair și-a demisionat, iar Washingtonul l-a înlocuit cu eroul Războiului Revoluționar, generalul-maior Anthony Wayne. Din 1792 până în 1793, Wayne și-a instruit trupele despre tacticile de război amerindienilor și a insuflat disciplina care lipsea sub St. Clair. În august 1794, Washington l-a trimis pe Wayne pe teritoriul tribal cu autoritate să-i alunge prin arderea satelor și a culturilor din Valea Maumee. Pe 24 august, armata americană sub conducerea lui Wayne a învins Confederația de Nord-Vest în bătălia de la Fallen Timbers, iar Tratatul de la Greenville din august 1795 a deschis două treimi din Țara Ohio pentru așezarea americană.