
În 1189, Sfântul Împărat Roman Frederic I Barbarossa a căutat și a obținut permisiunea de a-și conduce trupele în a treia Cruciadă prin Imperiul Bizantin. Dar Isaac era bănuitor că Barbarossa dorește să cucerească Bizanțul: motivele acestei atitudini suspecte au fost contactul diplomatic al lui Frederic cu bulgarii și sârbii, dușmani ai Imperiului Bizantin în această perioadă, și încărcarea anterioară a lui Barbarossa cu Manuel.
Zvonurile din anii 1160 despre o invazie germană în Imperiul Bizantin erau încă amintite la curtea bizantină în timpul domniei lui Isaac. Ca răzbunare, armata lui Barbarossa a ocupat orașul Philippopolis și a învins o armată bizantină de 3.000 de oameni care a încercat să recucerească orașul.
Trupele bizantine au reușit să hărțuiască constant și cu succes cruciații, dar un grup de armeni le-a dezvăluit germanilor planul strategic al bizantinilor. Cruciații, care i-au depășit numeric pe bizantini, i-au prins nepregătiți și i-au învins. Constrâns astfel prin forța armelor, Isaac al II-lea a fost nevoit să-și îndeplinească angajamentele în 1190, când a eliberat emisarii germani întemnițați care erau ținuți la Constantinopol și a schimbat ostatici cu Barbarossa, ca garanție că cruciații nu vor jefui așezările locale până nu vor pleca. teritoriul bizantin.