No início de 197, Severo deixou Roma e navegou para o leste. Ele embarcou em Brundísio e provavelmente desembarcou no porto de Egeas, na Cilícia, viajando por terra para a Síria. Ele imediatamente reuniu seu exército e cruzou o Eufrates. Abgar IX, rei titular de Osroene, mas essencialmente apenas governante de Edessa desde a anexação de seu reino como província romana, entregou seus filhos como reféns e ajudou a expedição de Severo fornecendo arqueiros. O rei Khosrov I da Arménia também enviou reféns, dinheiro e presentes.
Severo viajou para Nísibis, que seu general Júlio Laeto evitou que caísse nas mãos dos partos. Posteriormente Severus retornou à Síria para planejar uma campanha mais ambiciosa. No ano seguinte, ele liderou outra campanha mais bem-sucedida contra o Império Parta, supostamente em retaliação ao apoio dado a Pescênio Níger. Suas legiões saquearam a cidade real parta de Ctesifonte e ele anexou a metade norte da Mesopotâmia ao império; Severo assumiu o título de Parthicus Maximus, seguindo o exemplo de Trajano. No entanto, ele não conseguiu capturar a fortaleza de Hatra, mesmo depois de dois longos cercos – assim como Trajano, que havia tentado quase um século antes. Durante seu tempo no leste, porém, Severus também expandiu o Limes Arabicus, construindo novas fortificações no deserto da Arábia, de Basie a Dumatha. Estas guerras levaram à aquisição romana do norte da Mesopotâmia, até às áreas ao redor de Nisibis e Singara.