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Santa Anna permitiu que o exército de Scott marchasse para o interior, contando com a febre amarela e outras doenças tropicais para cobrar seu preço antes que Santa Anna escolhesse um lugar para enfrentar o inimigo. O México já tinha usado esta táctica antes, inclusive quando a Espanha tentou reconquistar o México em 1829. A doença poderia ser um factor decisivo na guerra. Santa Anna era de Veracruz, então estava em seu território natal, conhecia o terreno e tinha uma rede de aliados. Ele poderia aproveitar os recursos locais para alimentar seu exército faminto e obter informações sobre os movimentos do inimigo. Com base na sua experiência nas batalhas do Norte em terreno aberto, Santa Anna procurou anular a principal vantagem do Exército dos EUA, o uso da artilharia.
Santa Anna escolheu Cerro Gordo como local para enfrentar as tropas norte-americanas, calculando que o terreno ofereceria a máxima vantagem para as forças mexicanas. Scott marchou para oeste em 2 de abril de 1847, em direção à Cidade do México com 8.500 soldados inicialmente saudáveis, enquanto Santa Anna estabeleceu uma posição defensiva em um desfiladeiro ao redor da estrada principal e preparou fortificações. Santa Anna havia se entrincheirado com o que o Exército dos EUA acreditava serem 12.000 soldados, mas na verdade era cerca de 9.000. Ele tinha artilharia treinada na estrada onde esperava que Scott aparecesse. No entanto, Scott enviou 2.600 dragões montados à frente, e eles alcançaram a passagem em 12 de abril. A artilharia mexicana disparou prematuramente contra eles e, portanto, revelou suas posições, iniciando a escaramuça.
Em vez de tomar a estrada principal, as tropas de Scott caminharam pelo terreno acidentado ao norte, posicionando sua artilharia em terreno elevado e flanqueando silenciosamente os mexicanos. Embora já conhecessem as posições das tropas norte-americanas, Santa Anna e as suas tropas não estavam preparados para o ataque que se seguiu. Na batalha travada em 18 de abril, o exército mexicano foi derrotado. O Exército dos EUA sofreu 400 baixas, enquanto os mexicanos sofreram mais de 1.000 baixas, com 3.000 feitos prisioneiros. O Exército dos EUA esperava um rápido colapso das forças mexicanas. Santa Anna, no entanto, estava determinada a lutar até o fim, e os soldados mexicanos continuaram a se reagrupar após as batalhas para lutar novamente.