मार्च २०२० मा, राजनीतिक उथलपुथलको बीचमा, महाथिर मोहम्मदको अचानक राजीनामा पछि मुहिद्दिन यासिनलाई मलेसियाको आठौं प्रधानमन्त्री नियुक्त गरियो।उनले नयाँ पेरिकाटन राष्ट्रिय गठबन्धन सरकारको नेतृत्व गरे।कार्यभार सम्हालेको केही समयपछि, COVID-19 महामारीले मलेसियामा प्रहार गर्‍यो, मुहिद्दिनले यसको फैलावट रोक्न मार्च २०२० मा मलेशियन आन्दोलन नियन्त्रण आदेश (MCO) लागू गर्न प्रेरित गर्‍यो।यस अवधिमा पूर्व प्रधानमन्त्री नजिब रजाकलाई जुलाई २०२० मा भ्रष्टाचारको आरोपमा दोषी ठहराइएको पनि देखियो, पहिलो पटक मलेसियाका प्रधानमन्त्रीले यस्तो सजायको सामना गर्नुपर्‍यो।सन् २०२१ ले मुहिद्दीनको प्रशासनका लागि थप चुनौतीहरू ल्यायो।जनवरीमा, याङ दि-पर्टुआन अगोंगले राष्ट्रिय आपतकालको अवस्था घोषणा गर्‍यो, संसदीय सत्र र चुनावहरू रोक्दै, र चलिरहेको महामारी र राजनीतिक अस्थिरताका कारण सरकारलाई विधायिकाको स्वीकृति बिना कानून बनाउन अनुमति दियो।यी चुनौतीहरूको बावजुद, सरकारले फेब्रुअरीमा राष्ट्रिय कोभिड-१९ खोप कार्यक्रम ल्यायो।यद्यपि, मार्चमा, क्वालालम्पुर उच्च अदालतले उत्तर कोरियाली व्यापारीको अमेरिकालाई सुपुर्दगीको अपील अस्वीकार गरेपछि मलेसिया र उत्तर कोरियाबीचको कूटनीतिक सम्बन्ध तोडिएको थियो।अगस्ट २०२१ सम्ममा, राजनीतिक र स्वास्थ्य संकट तीव्र भयो, मुहिद्दिनले महामारी र आर्थिक मन्दीलाई सरकारको ह्यान्डलिङको लागि व्यापक आलोचनाको सामना गर्नुपरेको थियो।जसका कारण उनले संसदमा बहुमत गुमाए ।फलस्वरूप, मुहिद्दिनले अगस्त 16, 2021 मा प्रधानमन्त्री पदबाट राजीनामा दिए। उनको राजीनामा पछि, उपयुक्त उत्तराधिकारी चयन नभएसम्म उहाँलाई याङ दि-पर्टुआन अगोङले कार्यवाहक प्रधानमन्त्रीको रूपमा नियुक्त गर्नुभएको थियो।