
Durante la sua presidenza, ha dovuto affrontare una delle peggiori crisi economiche della storia del Messico, iniziata solo poche settimane dopo il suo insediamento. Pur prendendo le distanze dal suo predecessore Carlos Salinas de Gortari, incolpando la sua amministrazione della crisi e supervisionando l'arresto di suo fratello Raúl Salinas de Gortari, ha continuato le politiche neoliberiste dei suoi due predecessori. La sua amministrazione fu segnata anche da rinnovati scontri con l'EZLN e l'Esercito Rivoluzionario Popolare; la controversa attuazione del Fobaproa per salvare il sistema bancario nazionale; una riforma politica che ha consentito ai residenti del Distretto Federale (Città del Messico) di eleggere il proprio sindaco; la privatizzazione delle ferrovie nazionali e la conseguente sospensione del servizio ferroviario passeggeri; e i massacri di Aguas Blancas e Acteal perpetrati dalle forze statali.
Anche se le politiche di Zedillo alla fine portarono ad una relativa ripresa economica, il malcontento popolare per settant’anni di governo del PRI portò il partito a perdere, per la prima volta, la maggioranza legislativa nelle elezioni di medio termine del 1997, e nelle elezioni generali del 2000 l’opposizione di destra. Il candidato del Partito d'Azione Nazionale Vicente Fox ha vinto la presidenza della Repubblica, ponendo fine a 71 anni di governo ininterrotto del PRI. L'ammissione di Zedillo della sconfitta del PRI e il passaggio pacifico del potere al suo successore migliorarono la sua immagine negli ultimi mesi della sua amministrazione, tanto che lasciò l'incarico con un indice di gradimento del 60%.